항류마티스제(DMARDs)의 작용기전과 부작용

안녕하세요? 닥터QL 김성훈입니다. 오늘은 류마티스관절염, 강직성척추염, 건성성관절염등에 사용되는 항-류마티스 약물의 종류와 작용기전, 부작용등에 관해 알아보도록 하겠습니다. 

류마티스관절염등에 흔히 사용되는 약물로, 소염진통제(NSAIDs), 스테로이드, 항류마티스약물(DMARDs), 생물학적제제등을 꼽을 수 있습니다. 소염진통제는 질환의 진행을 늦출 수는 없지만 증상과 징후를 신속하게 완화시키는 효과를 가지고 있습니다. DMARDs의 경우는 진통 및 항염 작용은 미미하지만, 류마티스 인자 및 ESR, CRP등을 낮추고, 임상증상의 호전을 가져옵니다. 즉, 질병을 조절한다는 의의가 큽니다. 단독 요법보다는 MTX(메토트렉세이트)를 포함한 여러가지 약을 병행하는 복합 요법으로 치료하게 됩니다. 생물학적제제는 "생물학적 DMARDs (biological DMARDs)"라고 분류하기도 하는데, 최근 치료의 대세를 이루고 있습니다. TNF-α, IL-6, JAK등의 cytokine(사이토카인, 단백 면역조절제)을 차단하여 염증을 억제하며, 이를 통해 류마티스질환을 조절합니다. 

 그럼, 각 개별약제의 작용 원리와 부작용등을 알아볼까요?

 

1. MTX(메토트렉세이트)

1) 작용기전 및 효과  

① DHFR과 thymidylate synthetase 억제를 통해서 퓨린과 피리미딘 합성 억제

② AICAR transformylase 억제 → 세포 내 AMP 농도 증가

  (a) 증가된 AMP는 세포 밖에서 '아데노신'으로 전환

  (b) 염증세포의 표면에 있는 특정 수용체에 결합하여, 항염증효과, 혈관확장, 혈소판 응집

③ 기타 : 혈관신생억제, 중성구 활성화와 혈관벽 부착억제, 염증사이토카인 억제 등

2) 부작용

① 피부점막 : 구강/식도 궤양, 피부발진, 탈모

② 소화기계 : 소화불량, 구토, 오심, 식욕부진, 간독성등

③ 혈액계 : 골수 억제 (pancytopenia)

④ 호흡기계 : 급성 간질성폐렴, 간질섬유증, 폐부종, 흉수/흉막염, 폐결절

⑤ 피부/위장관 증상 및 골수억제등의 부작용은 MTX 사용으로 인한 엽산 부족때문에 나타날 수 있으므로, 엽산을 같이 복용하고, MTX의 용량을 줄입니다. 

⑥ 간질성 폐렴이 발생하면 즉시 사용을 중단

3) 임신과 수유

① 강력한 기형유발 물질이므로, 임신시 절대 사용 금지

② 모유를 통해 아이에게 전달되므로, 수유시에도 사용 금지

 

2. Hydroxychloroquine (HCQ : 옥시클로린, 할록신, 듀록, 유마)

1) 작용기전

① HCQ는 약 염기성으로 세포막을 통과해서 세포질 소포 내에 축적 → pH상승 → 리소좀 막이 안정화, 항원 처리와 표현의 감소, 세포 매개 세포독성이 억제 → 대식세포와 단핵구의 기능 억제

② IL-1, IL-6, TNF-α 등의 염증성 사이토카인 생성 억제

③ 광보호 효과, 항혈전 효과, 지질과 혈당 저하 효과등

④ 효과가 나타나기까지 약 3개월 소요

⑤ 단독 사용시 효과 없음 (MTX와 병용해야 함)

2) 부작용 (심각한 부작용은 적은 편)

① 피부 : 발진, 두드러기, 광과민성, 탈색, 탈모

② 망막 독성 : 가장 심각한 부작용 → 진행되면 비가역적 시력 손실

  (a) 지속적으로 20년 이상 사용시, 망막이상 유병률 10%이상

  (b) 약물 사용전 안과에서 검사 필요 → 5년 후 시행 → 이후 1년마다 검사 시행

③ 소화기계 : 소화장애, 식욕부진, 오심, 구토, 설사, 복통, 간기능 이상

④ 심혈관계 : 드물지만, 전도장애 및 심근병증 발생 가능

⑤ 신경근육계 : 두통, 불면증, 감정 변화, 현기증, 청력 손실, 근육의 위축

⑥ 혈당 : 혈당과 당화 혈색소 감소, 당뇨병 환자에서 저혈당

3) 임신과 수유

임신, 수유, 수술시 비교적 안전

 

3. Sulfasalazine (SSZ : 조피린장용정, 사라조피린EN정등)

1) 작용기전

① 5-아미노살리실산(ASA) + 설파피리딘(Sulfapyridine) → 항-염증작용, 면역조절 작용

② MTX처럼 AICAR transformylase와 DHFR과 같은 엽산 관련 효소 억제 → 아데노신 분비 촉진

③ 중성구의 화학주성과 이동, 단백 분해효소의 생산과 분비를 감소

④ 류마티스관절염의 섬유모세포의 분화와 혈관 생성을 억제, 파골세포의 골파괴를 방지

⑤ 30% 미만이 소장에서 흡수 (생체 이용률 10%)

⑥ 대장에서 장내 세균에 의해 '설파피리딘'과 '5-ASA'로 분해

⑦ 설파피리딘 → 류마티스관절염 약물 ; 5-ASA → 궤양성대장염 약물

2) 부작용

① 피부 : 발진 (5%미만, 3개월내), 스티븐슨-존슨증후군, 독성표피괴사용해

② 위장관 및 간 : 구토, 상복부 불편감, 설사, 식욕부진, 일시적 간기능 장애

③ 호흡기계 : 폐침범 (말초 호산구증, 호흡곤란, 발열, 체중감소 동반) → 가역적

④ 혈액계 : 3%미만에서 첫 3개월에 발생 → 백혈구 감소증, 빈혈, 무과립구증, 혈소판 감소증, 호산구 증가

⑤ 과민반응 : 발진, 광과민 반응, 안면홍조, 안와부종, 관절염

⑥ 남성불임 : 정자 부족증, 정자의 운동력 감소 → 약물 중단 2~3개월 후 호전

  (cf. 여성 가임 능력에는 영향을 주지 않음)

⑦ 불안감, 두통, 수면장애, 소변색의 변화(오렌지색)

3) 임신과 수유

① 임신시 비교적 안전 (FDA B or C등급)

② 수유는 금기 : 모유를 통해 태아에게 전달되어 혈변 및 설사 유발 가능

 

4. Leflunomide (LEF : 아라바정)

1) 작용기전 

① 피리미딘 합성 억제 (dihydroorotate dehydrogenase inhibitor)

② 체내에서 활성 물질인 'A77 1726'으로 변환 (half life : 14~18 days)

2) 부작용

① 피부 : 발진 (2~5개월), 피부염, 탈모, 모발변색

② 위장관 및 간 : 설사, 복통, 소화불량, 간기능 이상(특히, MTX와 병용시)

③ 호흡기계  : 간질성폐렴(주로 3개월 이내), 폐섬유증 → MTX와 병용시 발생 증가

④ 심혈관계 : 고혈압, 빈맥

⑤ 혈액계 : 범혈구 감소증, 빈혈, 반상출혈

3) 임신과 수유

① 임신시 절대 사용금지

② 모유수유 절대금지

 

5. 특수한 상황에서 항류마티스약 선택

1) 수술 

① MTX, SSZ, HCQ, LEF → 수술과 상관없이 지속적으로 사용 가능

② 생물학적제제는 수술 전, 한 사이클은 건너 띈다 → 수술부위 회복되면 재투여 

2) 신장 기능 저하

① MTX : Ccr <30mL/min이거나 혈액투석 받는 환자 → 금기

② LEF : 용량 조절 필요없음

③ SSZ : 투석환자 사용 금지

④ HCQ : 용량 절반으로 감량

⑤ 생물학적 제제는 대부분 안전

 

오늘은 전통적인 항류마티스약제의 작용기전과 부작용을 살펴보았습니다. 모든 약은 작용에 따르는 부작용(side effect)을 가지고 있습니다. 부작용의 크기에 따라 약을 줄이거나 끊기도 합니다. 따라서 주기적으로 혈액검사와 흉부 X-ray 촬영이 필요합니다. 위의 부작용을 숙지하시고, 이상 소견이 확인되면 지체없이 주치의와 상의하시길 바랍니다.

 

사랑합니다. from Dr QL